Film Cruella menceritakan seorang wanita muda yang cerdas dan suka memberontak bernama Estella (Emma Stone). Estella tinggal di Kota London, Inggris pada era 1970-an. Estella terlahir dengan rambut separuh putih dan separuh hitam yang membedakannya dengan gadis-gadis kebanyakan di dunia.
Estella sejak kecil bercita-cita menjadi seorang desainer ternama. Sayangnya, impian itu kandas akibat sebuah insiden memilukan yang ia alami pada masa lalunya. Saat usianya masih 12 tahun Estella harus kehilangan kedua orang tuanya juga kehilangan sebagian hartanya dan jatuh dalam kemiskinan. Sejak itu, Estella hidup sebagai pencuri bersama dua rekan kriminalnya Horace (Paul Walter Hauser) dan Jasper (Joel Fry).
Suatu ketika, impian Estella menjadi desainer terwujud dengan menjadi karyawan di sebuah rumah mode ternama The Baroness, milik desainer bertangan dingin Nyonya Baroness (Emma Thompson). Berkat bakatnya di bidang fashion, Estella ditunjuk menjadi tangan kanan Nyonya Baroness juga dipercaya mendesain koleksi The Baroness.
Namun Estella adalah sosok yang tidak suka menjadi pesuruh orang lain dan menginginkan panggung untuk dirinya sendiri. Ditambah insiden yang melibatkan Nyonya Baroness dan liontin bermata merah warisan mendiang ibunya. Estella akhirnya berubah menjadi sosok berhati dingin yang tidak kenal ampun. Diapun berganti nama menjadi Cruella de Vil.
